Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变动

肝细胞焕然一新是维系蛋白质质蛋白质质内可塑性的必要前提条件，能够借此机会各部位适应湿润发育中所的各种巨大变化，以及补救高热或牵涉到等环境挑战。肝细胞对蛋白质质内的转录与其共通点巨大变化密切相关，其共通点巨大变化主要意味着融入和内部矛盾这两个也就是说的快照更进一步。肝细胞增生焕然一新对于肝细胞融入和内部矛盾至关重要，而细胞体质十分相似GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过可调该选择性来依靠融入-内部矛盾的快照平衡。近来分析推断出，以定坐落肝细胞增生的i-AAA蛋白质酵素YME1L能通过可调OPA1意味着对肝细胞融入和内部矛盾的依靠，其缺失可能会所致蛋白质质蛋白质质内异常。然而，YME1L在肝细胞蛋白质稳态转录中所的发挥作用仍不颇清楚。2019年11年末7日，来自柏林马克思-普朗克生物衰老分析中所心的Thomas Langer副教授（柏林科学院院士）一同的团队在Nature华尔街日报发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的篇名，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是蛋白质质内-肝细胞快照平衡这一互作更进一步中所肝细胞蛋白质稳固的翻译后可调环境因素。谷氨吡啶胺可以作为TCA反向的另一种碳源来维系柠檬酸准确度，这对在无锚以定前提条件下湿润的蛋白质质尤为重要。通过框架三维蛋白质质圆形模型，所作推断出YME1L对于蛋白质质谷氨吡啶胺利用以及蛋白质质皮球（spheroids）形成发挥作用最重要。相对于于单层蛋白质质，蛋白质质皮球中所YME1L质子化准确度贞着升高，而在YME1L突变或敲除蛋白质质中所这些质子化的暗示准确度可能会牵涉到升至。由于蛋白质质皮球中所缺氧浓度高，所作推断高热诱导因子HIF1α可能负面影响了YME1L的暗示准确度，科学分析证明HIF1α的确能促进YME1L质子化准确度的升高。此外，YME1L蛋白质准确度在蛋白质质皮球或低氧培养的蛋白质质中所提高，而由于YME1L在暗示YME1L突变体的蛋白质质中所准确度稳固，这种升高趋势可能揭示了YME1L的自催化脱水。为探明YME1L自催化脱水的状况，所作进行时了以定量蛋白质质内一组分析，推断出当野生型MEF蛋白质质重新分配至高热完全时，其肝细胞总蛋白质浓度贞着提高，而YME1L敲除蛋白质质无微小巨大变化。在高热完全下，包括蛋白质质内一般而言酵素蛋白质、肝细胞脂质重新分配蛋白质、OPA1等与肝细胞蛋白质质内有关的29种YME1L质子化准确度可能会牵涉到YME1L一般来说升高。因此，YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水能维系常氧前提条件下的肝细胞蛋白质稳固，并能在高热前提条件下焕然一新肝细胞蛋白质一组。此外，所作推断出YME1L缺失蛋白质质的蛋白质质皮球湿润障碍并不是这些蛋白质质固有的肝细胞近乎所所致的。之前分析推断出高热和谷氨吡啶胺不足可能会减缓mTORC1信号，所作在此推断出YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水可能会所致mTORC1三角洲抗病毒核糖体蛋白质S6的去线粒体，正常蛋白质质mTORC1减缓剂处理事件后YME1L质子化准确度调低，而YME1L敲除蛋白质质则不可能会出现该巨大变化。肝细胞蛋白质脱水均受mTORC1的贞着转录，即mTORC1的激活能减缓YME1L对蛋白质的脱水，而mTORC1的减缓则促进YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水。所作大幅度分析推断出，mTORC1减缓完全下YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水通过脱水蛋白质一般而言酵素和脂质重新分配蛋白质，能在很大持续性上均受到限制肝细胞的生物人工合成，并在蛋白质质内上更进一步近连接原有的肝细胞，以便为回补反应维系TCA反向的准确度。接下来，所作分析了mTORC1是如何负面影响YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水的。mTORC1能通过促进直链产生来维系生物膜的生物人工合成，而mTORC1减缓可能会所致正常蛋白质质和YME1L敲除蛋白质质肝细胞膜上磷脂吡啶卵磷脂（PE）特异性增大。同十分相似，高热完全或谷氨吡啶胺不足同十分相似可能会引起PE增大。因此，肝细胞PE准确度的提高可能激活了YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水。为了直接追踪PE准确度是如何负面影响YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水的，所作在脂质体中所对这一更进一步进行时了重构，推断出mTORC1信号能在肝细胞中所转录PE准确度，并尽快了YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水。通过esiRNA减缓5种能转录直链蛋白质质内的mTORC1靶蛋白质并追踪YME1L质子化的积累，所作推断出只有敲低磷脂酸（PA）磷酸酵素LIPIN1才能在mTORC1减缓后的蛋白质质中所破坏YME1L一般来说的蛋白质脱水，证明mTORC1负面影响下的LIPIN1能转录肝细胞中所PE的积累。而磷脂吡啶醯（PC）人工合成的限速酵素CCTα坐落LIPIN1三角洲通过YME1L可调蛋白质脱水。因此，mTORC1能通过磷脂信号一个系统可调肝细胞PE，即mTORC1准确度提高可能会减缓LIPIN1，调低PA和CCTα-一般来说PC的形成，再次均受到限制PS运输到肝细胞并阻碍PISD内皮蛋白质质的PE人工合成。最后，所作分析了YME1L一般来说蛋白质脱水在牵涉到中所的发挥作用，推断出YME1L内皮蛋白质质的肝细胞蛋白质稳态焕然一新可能会促进胰腺导管胰脏(PDAC)蛋白质质的湿润，也证明YME1L与牵涉到中所的药理学巨大变化密切相关。简而言之，本文推断出高热或营养不足引来的mTORC1减缓可能会使LIPIN1去线粒体并所致PA、PC和PS准确度的一个系统升高，均受到限制了PS向肝细胞增生的重新分配及PE的积累，再次激活了YME1L内皮蛋白质质的蛋白质脱水，焕然一新了原有的肝细胞蛋白质质内一组。此外，YME1L内皮蛋白质质的肝细胞蛋白质一组焕然一新可能会促进PDAC等的牵涉到，这也使YME1L都未成为治疗的新近抗病毒。独有应是：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.